API Ertugliflozina

Ultra-inibição seletiva de transportadores renais SGLT2

Seletividade alvo: a ertugliflozina exibe mais de 2.000{4}} vezes de seletividade para SGLT2 em relação ao SGLT1 (expresso principalmente no intestino delgado e no miocárdio), garantindo inibição precisa da reabsorção renal de glicose e, ao mesmo tempo, eliminando efeitos adversos gastrointestinais fora do alvo.

Mecanismo de ação: Liga-se competitivamente ao transportador SGLT2 no segmento S1 dos túbulos proximais renais, bloqueando 30% a 50% da glicose filtrada e acompanhando a reabsorção de sódio, diminuindo a glicose plasmática e induzindo diurese natriurética.

Restauração do feedback tubuloglomerular e redução da pressão intraglomerular

O aumento da entrega de sódio à mácula densa ativa o feedback tubuloglomerular, desencadeando constrição arteriolar aferente para aliviar a hiperfiltração intraglomerular, a hiperperfusão e a lesão por estresse físico.

Troca de substrato metabólico e proteção mitocondrial

Induz um estado metabólico-rápido, promovendo lipólise e cetogênese hepática (por exemplo, -hidroxibutirato). Os cardiomiócitos e as células renais utilizam corpos cetônicos como combustível energético eficiente, aumentando a geração de ATP e reduzindo o consumo de oxigênio.

Uma importante questão de pesquisa é como a exposição sistêmica e a excreção urinária de glicose podem se mover em diferentes direções. No estudo-de comprometimento renal descrito no rótulo do produto nos EUA, a exposição plasmática da ertugliflozina aumentou à medida que a função renal diminuiu, enquanto a excreção urinária de glicose em 24-horas diminuiu com maior comprometimento renal. Uma concentração plasmática mais elevada do medicamento não indica necessariamente uma resposta de excreção de glicose mais forte.

Estudos em animais e clínicos devem medir a função renal, a glicemia ou a carga de glicose filtrada, a concentração plasmática do medicamento e a excreção urinária de glicose em conjunto. A interpretação da atividade farmacodinâmica apenas a partir da concentração plasmática pode obscurecer as diferenças causadas pelo modelo da doença.

A ertugliflozina é eliminada principalmente por meio de O-glicuronidação mediada por UGT1A9 e UGT2B7, formando dois metabólitos glicuronídeos. O metabolismo oxidativo mediado por CYP-é uma via menor. A ertugliflozina também é um substrato da glicoproteína P- (P-gp) e da BCRP. Estas propriedades tornam-no útil para estudos de glucuronidação, identificação de metabólitos e transporte de membrana.

Os estudos de interação devem distinguir a inibição enzimática, a indução enzimática e o status do substrato transportador. Ser um substrato transportador não estabelece, por si só, uma interação clinicamente significativa com todos os inibidores desse transportador.

VERTIS CV avaliou a ertugliflozina em pessoas com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida. Seu desfecho cardiovascular composto primário atendeu ao critério de não inferioridade versus placebo; o resultado não deve ser descrito como prova de superioridade na redução de eventos cardiovasculares maiores. As análises relataram um risco menor de primeira hospitalização por insuficiência cardíaca, enquanto os resultados renais exploratórios forneceram bases para investigações adicionais. O estado e a interpretação estatística de cada parâmetro devem ser indicados separadamente.

A investigação de segurança deve abordar os riscos relacionados com a inibição do SGLT2. A rotulagem atual dos EUA alerta sobre cetoacidose, depleção de volume, infecções do trato urinário, infecções micóticas genitais, fasceíte necrosante do períneo e amputação de{4}membros inferiores. A hipoglicemia também requer atenção quando a ertugliflozina é usada com insulina ou secretagogos de insulina. A cetoacidose pode ocorrer sem o grau de hiperglicemia normalmente esperado, portanto, a leitura da glicemia por si só não pode excluí-la.

Os estudos de API e em animais devem relacionar a dose administrada à exposição sistêmica medida, função renal, status de fluidos e desfechos-relacionados à cetona. Uma concentração que parece segura em um modelo celular selecionado não pode substituir a toxicologia de doses repetidas ou uma avaliação de risco humano.

Diabetes tipo 2 e glicose-distúrbios metabólicos lipídicos

Amplamente utilizado para avaliar a restauração da função das células - pancreáticas sob glicotoxicidade, melhorias na sensibilidade à insulina e a regulação da gliconeogênese hepática.

Proteção Cardiovascular e Remodelação Miocárdica

Empregado em modelos de lesão de isquemia/reperfusão miocárdica, hipertrofia cardíaca e insuficiência cardíaca para investigar sua eficácia na atenuação da fibrose miocárdica, melhorando a função endotelial e inibindo a proliferação de células musculares lisas vasculares.

Nefropatia diabética e fibrose renal (DRC)

Aplicado para avaliar a redução da proporção entre albumina-e-creatinina urinária (UACR), supressão da transição epitelial tubular-mesenquimal renal (EMT) e regulação negativa da via de sinalização TGF- 1/Smad.