API de emtricitabina

Inibição Competitiva e Terminação da Cadeia de DNA

Competição de substrato: FTC-TP imita de perto o substrato natural trifosfato de desoxicitidina (dCTP) e se liga competitivamente ao sítio ativo da transcriptase reversa (RT) do HIV-1 ou da DNA polimerase do HBV.

Bloqueio de alongamento (terminação de cadeia): Devido à ausência de um grupo 3'-hidroxila (-OH) no anel oxatiolano do FTC, uma vez que o FTC-TP é incorporado ao DNA de fita simples-viral em crescimento, ele evita a formação de ligações fosfodiéster 3'-5' subsequentes, levando à terminação imediata da cadeia física da síntese do DNA viral.

Meia-vida intracelular prolongada-e toxicidade mitocondrial mínima

Alto índice de seletividade: em comparação com NRTIs de primeira{0}}geração (como AZT e ddI), o FTC-TP exibe afinidade extremamente baixa por DNA polimerases celulares humanas e (especialmente mostrando inibição insignificante contra Pol , que é responsável pela replicação do DNA mitocondrial). Consequentemente, apresenta toxicidade mitocondrial mínima.

Meia-vida-intracelular estendida: o FTC-TP possui uma meia-vida intracelular- estendida de mais de 39 horas em linfócitos humanos, fornecendo uma forte base de farmacologia molecular para administração uma vez-diária (QD) e proteção durável na profilaxia pré-exposição (PrEP).

Depois de entrar na célula, a emtricitabina (FTC) é fosforilada pelas enzimas do hospedeiro em sua forma ativa, a emtricitabina 5'-trifosfato. Este metabólito compete com o substrato natural trifosfato de desoxicitidina pela transcriptase reversa do HIV-1. Uma vez incorporado ao DNA viral, evita maior extensão da cadeia. A investigação considera, portanto, tanto a exposição ao composto original como a formação do seu metabolito intracelular ativo.

A emtricitabina também tem atividade contra o vírus da hepatite B (HBV), mas não foi aprovada como tratamento-autônomo para hepatite B crônica. Em pessoas com coinfecção HIV/HBV, a interrupção de um regime contendo emtricitabina-pode ser seguida por uma piora aguda da hepatite B.

As substituições M184V e M184I na transcriptase reversa do HIV-1 são fundamentais para a pesquisa de resistência à emtricitabina. Eles também são relevantes para a resistência-cruzada com a lamivudina, um análogo de nucleosídeo intimamente relacionado. A actividade de um regime contendo emtricitabina contra o VIH resistente não pode ser inferida apenas a partir da API; a interpretação requer o genótipo viral, a suscetibilidade fenotípica, quando disponível, e a atividade dos outros medicamentos do regime. Essas características tornam a emtricitabina útil para estudar a pressão de seleção antiviral e estratégias de combinação.

A emtricitabina produz exposição sistêmica após administração oral, tem baixa ligação às proteínas plasmáticas e é eliminada principalmente pelos rins. A função renal reduzida altera sua farmacocinética e deve ser considerada durante o desenvolvimento-do produto final. Isso é particularmente importante para combinações de-dose fixa: seus componentes podem ter requisitos diferentes para uso em insuficiência renal, portanto, os ajustes aplicáveis ​​a um produto-de emtricitabina com agente único não podem ser aplicados automaticamente a um produto combinado.

O perfil de segurança da emtricitabina deve ser interpretado no contexto do produto acabado e do regime antirretroviral completo. Uma exacerbação aguda da hepatite B após a descontinuação é uma preocupação particular para pessoas com co-infecção VIH/VHB. Por outro lado, os riscos associados a outro componente de um medicamento combinado não devem ser automaticamente atribuídos à própria emtricitabina. A pesquisa de API deve distinguir as propriedades do composto individual das interações dentro de uma formulação e dos resultados observados no uso clínico.